Поделиться Поделиться

Лікарські засоби імуностимулюючої дії

Лікарські речовини, які активують (відновлюють) функцію системи клітинного і/чи гуморального імунітету, називаються імуностимуляторами. їх застосовують при первинних (уроджених, як правило, спадкової природи), і вторинних (набутих), що викликані різноманітними факторами, як ендогенними (хвороба), так і екзогенними (наприклад, стресом, ліками, іонізуючим опроміненням).

Однак позитивні результати одержано здебільшого при лікуванні захворювань, які супроводжуються вторинним імунодефіцитом. При первинних імунодефіцитах найбільш перспективним методом лікування на даний час є трансплантація імуно- компетентних органів і клітин (кістковий мозок, тимус). Вторинні імунодефіцити можуть розвиватися при багатьох вірусних (кір, краснуха, грип, епідемічний паротит, вірусні гепатити, ВІЛ-інфекція тощо), бактеріальних (лепра, холера, сифіліс, туберкульоз та ін.), мікозних, протозойних (малярія, токсоплазмоз, трипаносомоз, лейшманіоз тощо) хворобах і гельмінтозах. Недостатність імунної системи виявлено також при пухлинах лімфоретикулярної природи (ретикулосаркома, лімфогранулематоз, лімфосаркома, мієлома, хронічний лімфолейкоз тощо) і при патологічних процесах, які супроводжуються втратою білка чи порушенням його обміну (захворювання нирок з нирковою недостатністю, опікова хвороба, цукровий діабет та інші хвороби обміну, хронічні гепатити, тяжкі хірургічні травми тощо). Імуносупресія може спричинятися лікарськими засобами (цитостатики, глюкокортикостероїди, НПЗЗ, антибіотики, АЛГ, АТГ, моноклональні антитіла; що пригнічують ЦНС, антикоагулянти та ін.), а також алкоголем, іонізуючим опроміненням, пестицидами та іншими екзогенними факторами. Незрілість імунної системи була виявлена у новонароджених дітей і дітей перших років життя. Імунодефіцитні стани можуть виникати і внаслідок старіння. Екзогенні ушкоджуючі фактори раніше й інтенсивніше впливають на Т-систему імунітету. При вираженому дефіциті білка переважно страждає В-система. Старість являє собою виражений Т-імунодефіцит.

Класифікація. До імуностимуляторів відносять препарати різних фармакологічних груп, біогенні речовини, неоднорідні за хімічною будовою. За походженням їх дозволяється класифікувати таким чином:

1. Ендогенні сполуки та їх синтетичні аналоги:

- препарати тимуса (тималін, вілозен, імунофан, тимоген), червоного кісткового мозку (мієлопід), плаценти (екстракт плаценти);

- імуноглобуліни – імуноглобулін людський нормальний (імуновенін, ві- гам та ін.); імуноглобулін людський антистафілококовий, імуноглобулін людський антицитомегаловірусний (цитотект) та ін.;

- інтерферони – рекомбінантний інтерферон-γ (гаммаферон, імуноферон);

- інтерлейкіни – рекомбінантний інтерлейкін-1β (беталейкін), рекомбінантний інтерлейкін-2β (пролейкін);

- фактори росту – рекомбінантний людський гранулоцито-макрофагаль- ний колонієстимулюючий фактор (молграмостим);

- регуляторні пептиди – даларгін.

2. Бактеріального походження та їх аналоги: вакцини (БЦЖ та ін.), екстракти (біостим), лізати (бронхомунал, імудон), ліпополісахариди клітинної стінки (пірогенал, продигіозан, лікопід), поєднання рибосом і фракцій клітинної стінки (рибомуніл), грибкові (бестатин та ін.) і дріжджові полісахариди (зи- мозан), пробіотики (лінекс, бластен).

3. Синтетичні: пурину і піримідину (метилурацил, пентоксил та ін.), похідні імі- дазолу (дибазол), індуктори інтерферону (циклоферон, аміксин) та ін.

4. Рослинного походження і їх аналоги: адаптогени (препарати ехінацеї (іммунал), елеутерокока, женьшеня, родіоли рожевої), інші (алое, часник, квасоля, цибуля, червоний перець та ін.).

5. Інших класів: препарати вітамінів С, А, Е; металів (цинку, міді та ін.).

Фармакодинаміка. Механізм дії імуностимуляції усіх відомих препаратів мало вивчений. Усі імуномодулятори спричиняють тотальну стимуляцію імунітету. Втім, останнім часом виявлена певна селективність у дії різних імуностимуляторів на різні компоненти й етапи імунної відповіді: макрофаги, Т- і В-лімфоцити, їх субпопу- ляції, природні кілери та ін. Через те за механізмом дії імуностимулятори класифікують на препарати, які переважно стимулюють:

1. Неспецифічні фактори захисту: анаболічні засоби – стероїдні (ретаболіл, феноболіл), нестероїдні (метилурацил, пентоксил), препарати вітамінів А, E, С, рослинні;

2. Моноцити (макрофаги): нуклеїнат натрію, зимозан, вакцини (БЦЖ та ін.), пірогенал, продигіозан, біостим;

3. Т-лімфоцити: дибазол, тималін, тактивін, тимоген, препарати цинку, інтер- лейкіни (ІЛ-2) та ін.;

4. В-лімфоцити: мієлопід, даларгін, бестатин, амастатин та ін.;

5. NK та К-клітини: інтерферони, противірусні препарати (ізопринозин), екстракт плаценти та ін.

Дані дані створюють принципову можливість для більш диференційованого їх застосування, орієнтованого на модуляцію окремих ланок імунітету. Водночас така вибірковість дії імуностимуляторів і певна селективність імуносупресорів створюють теоретичні передумови для розробки комбінації препаратів обох груп, режимів їх використання (одночасного чи послідовного) для адекватної цілеспрямованої корекції імунітету як при аутоімунних захворюваннях, так і при імунодефіцитних станах.

Показання. Досвід клінічного застосування імуностимуляторів поки що обмежений, що пояснюється відсутністю імунологічної специфічності, вираженими небажаними реакціями і недостатньою ефективністю.

Вибір препарату не повинен відбуватися стихійно, без урахування імунологічного статусу хворого й особливостей імунотропної активності стимулятора, що призначається. При виборі імуностимулятора перевагу віддають препаратам природного походження, які мають помірно модулюючі властивості, є малотоксичними й ефективними при пероральному застосуванні. Враховуючи модулюючий характер впливу імуностимуляторів, доза препарату і тривалість курсу лікування щоразу повинні визначатися індивідуально. Ефективність імуностимулюючої терапії оцінюється на підставі динамічного спостереження за станом хворого і показниками клітинного, гуморального і неспецифічного імунітетів.

Основними показаннями для застосування імуностимуляторів є такі:

1. Первинні (спадкові) імунодефіцити;

2. Вторинні імунодефіцити (частіше Т-системи):

1) при вірусних, бактеріальних, мікозних, протозойних хворобах, гельмінтозах. Імуностимуляція у цих випадках доповнює специфічну антибактеріальну терапію. При цьому вибір імуностимулятора має бути, наскільки це можливо, прицільним, з урахуванням характеру імуносупресії та хіміотерапевтичного засобу, що застосовується;

2) при пухлинах лімфоретикулярної природи. Імуностимулятори тимозин, тималін, тактивін, посилюючи Т-кілерну систему імунного “нагляду”, затримують ріст пухлин і їх метастазування. Разом з цим, вони посилюють ефект протипухлинних засобів і усувають побічні ефекти традиційних методів терапії онкозахворювань, поліпшують загальний стан хворих і збільшують тривалість їхнього життя;

3) при патологічних станах, що супроводжуються гіпопротеїнемією;

4) при застосуванні ліків (імуносупресанти, депресанти ЦНС, антикоагулянти та ін.), алкоголю, іонізуючого випромінювання, пестицидів;

5) у новонароджених дітей і дітей 1-х років життя; при старінні.

Дані показання не вичерпують терапевтичної можливості імуномодулюючої терапії. У процесі розвитку імунної відповіді відбувається неспецифічна стимуляція імунітету різноманітними агентами ендо- й екзогенного походження. Ось через що введення аналогічних речовин іззовні у вигляді лікарських засобів спричинятиме аналогічний ефект стимуляції у тих випадках, коли це потрібно. Неспецифічна імунокорекція підсилення існуючої індукованої імунної відповіді відома як феномен ад'ювантності (потенціювання). Більшість застосовуваних у клінічній практиці препаратів здатні посилювати імунологічні реакції, спричинені тимусзалежними й тимуснезалежни- ми АГ. їх висока активність спостерігається при субоптимальному антигенному подразненні та зниженій функції Т- і В-ланок імунітету. Вони скорочують індуктивну фазу імуногенезу, пролонгують імунітет.

Препарати тимуса та їх синтетичні аналоги (тималін, імунофан та ін.) відносять до поліпептидів, які одержують від великої рогатої худоби, і є функціональними аналогами природних тимічних цитокінів, які забезпечують гуморальну регуляцію проліферації і диференціації клітин периферичної імунної системи організму. В основі механізму дії даних препаратів лежить здатність регулювати процеси проліферації/диференціації шунокомпетентних клітин. Імуностимулююча дія виражається в адекватній зміні функціонального стану клітин Т-системи імунітету; посиленні продукції а- і γ-інтерферонів. Можуть стимулювати В-систему і макро- фагально-моноцитарну ланку імунітету, активність NK-клітин. Імунофан є синтетичним тимоміметиком, має імунорегуляторну, детоксикаційну, гепатопротекторну і антиоксидантну дію. Нормалізує реакції клітинного і гуморального імунітету, посилює синтез специфічних антитіл.

Показання: імунодефіцити з переважним ураженням Т-клітинної ланки імунітету, у через те числі хронічні гнійні процеси і запальні захворювання, опікова хвороба, трофічні виразки, пригнічення імунітету і гемопоезу після променевої чи хіміотерапії у онкологічних хворих.

Побічні ефекти: алергічні реакції.

Інтерферони – група біологічно активних білків чи глікопротеїдів (цитокінів), що синтезуються клітиною в процесі захисної реакції на чужорідні агенти (вірусну інфекцію, антигенний чи мітогенний вплив). Поділяються на 2 типи. До першого типу відносяться α-інтерферони і β-інтерферони, які мають переважно антивірус- ний і протипухлинний ефекти. До другого типу відносять γ-інтерферони (продукуються Т-лімфоцитами і NK-клітинами), які здійснюють переважно імуномодулюючу дію. Імунотропний ефект γ-інтерферонів здійснюється за рахунок активації макрофагів і всіх видів цитотоксичності, посилення експресії антигенів, регуляції чутливості до цитокінів. Поряд з активацією клітинного і аутоімунітету (синергізм з фактором некрозу пухлини, ІЛ2), відзначається пригнічення гуморального ланцюга імунної системи.

Показаннями для застосування γ-інтерферонів є профілактика опортуністичних інфекцій при СНІДі, хронічному грануломатозі, природжених Т-клітинних імунодефіцитах; онкологічні захворювання: чутливі до інтерферонотерапії пухлини (аденокарцинома нирки, саркома легенів, меланома, нейробластоми, пухлини лім- фоїдних ендокринних органів та ін.), вірус-індуковані пухлини (папіломи гортані, сечового міхура, базальноклітинний рак шкіри та ін.); аутоімунні (ревматоїдний артрит, СЧВ), алергічні захворювання; лікування тяжких бактеріальних інфекцій. В клінічній практиці використовують препарати інтерферон-γ рекомбінантного (продукованого бактеріями з вбудованим геном інтерферону в їх геном) – гамма- ферон, імуноферон. Фармакологія препаратів інших інтерферонів наведена у розд. “Противірусні засоби”.

Побічна дія: дозозалежна лихоманка з симптомами грипу; астеновегетативний синдром; шлунково-кишкові розлади (анорексія, діарея); дерматологічні ускладнення; при тривалому застосуванні високих доз – оборотна супресія всіх елементів кісткового мозку (тромбоцитопенія, лейкопенія та ін.).

Рекомбінантний людський інтерлейкін 1-бета (беталейкін) є аналогом природного ІЛ-1. Здатний зв'язуватися з різними типами клітин, що приводить до багатоманітних біологічних ефектів (підвищення температури тіла, стимуляції утворення простагландинів, синтезу колагену епідермальними клітинами, резорбції кісток, деградації хрящів тощо). Одна з головних властивостей ІЛ-1 полягає в здатності стимулювати функції багатьох типів лейкоцитів у ході здійснення захисних реакцій. Стимулює як неспецифічні механізми резистентності, пов'язані головним чином із посиленням функціональної активності нейтрофільних лейкоцитів (зростання міграції, бактерицидності і фагоцитозу), так і специфічну імунну відповідь. Сприяє дозріванню і розмноженню Т- і В-лімфоцитів, а також бере участь разом з антигенами в активації Т-лімфоцитів, що приводить до синтезу цими клітинами ІЛ-2. Стимулює проліферацію стовбурних клітин кістково-мозкової тканини, а також продукцію всіх типів колонієстимулюючих факторів різними клітинами тканин організму. Має протипухлинний ефект, прямо діючи на деякі типи злоякісних клітин чи активуючи цитотоксичні лімфоцити.

Показання: мієлодепресія, викликана хіміо- чи радіотерапією; імунодефіцити внаслідок важких травм на фоні хронічного сепсису, посттравматичного остеомієліту, після тривалих і обширних хірургічних втручань.

Рекомбінантний людський інтерлейкін-2 (пролейкін) є фактором росту лімфоцитів. Він продукується субпопуляцією Т-лімфоцитів (Тx1) у відповідь на антигенну стимуляцію і спрямовано впливає на проліферацію тимоцитів, стимулює ріст і диференціацію Т- і В-лімфоцитів, потенціює активність макрофагів, збільшує продукцію γ-інтерферону. ІЛ-2 сприяє проліферації і активації NK- і пухлин-інфільтрую- чих клітин.

Показання: сепсис різної етіології, злоякісні новоутворення (рак нирки, сечового міхура, меланома), туберкульоз, хронічний гепатит С.

Побічна дія препаратів ІЛ: озноб, гіпертермія, гемодинамічні зрушення, алергічні реакції.

Протипоказання: аутоімунні захворювання, серцево-судинні хвороби, септичний шок, висока лихоманка, вагітність.

Лікопід (глюкозамінілмурамілдипептид) є синтетичним аналогом універсального фрагмента клітинної оболонки практично всіх бактерій. Стимулює природну резистентність, збільшує бактерицидну і цитотоксичну активність фагоцитів, цитотоксичних Т-лімфоцитів і NK-клітин, стимулює синтез специфічних антитіл, ІЛ, фактора некрозу пухлин, інтерферонів і колонієстимулюючих факторів, інгібує біосинтез прозапальних цитокінів. За винятком імунокоригуючого ефекту, має протиінфек- ційну і протизапальну дії, що дозволяє підвищити ефективність антибактеріальної, протигрибкової і противірусної терапії. Призначають у комплексі з антибіотиками.

Показання: комплексне лікування вторинних імунодефіцитів, асоційованих із хронічними рецидивними вірусними і бактеріальними процесами (герпес, хронічні інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів, туберкульоз легенів, гнійно-запальні процеси, псоріаз, трофічні виразки тощо). Небажаної дії не виявлено.

Рибомуніл – рибосомальний імуномодулятор, до складу якого входять рибосоми основних збудників респіраторних інфекцій (К. pneumoniae, Str. pneumoniae, Str. piogenes, H. influenzae), які індукують вироблення імунною системою специфічних антитіл до вказаних збудників. Рибосоми є в 1000 разів сильнішими імуногенами, ніж цілі мікробні клітини, і містять весь спектр антигенних структур, характерних для них. Для ад'ювантного посилення імуногенності рибосом, а також стимуляції неспецифічного клітинного і гуморального імунітету, до препарату додані про- теоглікани клітинної стінки К. pneumoniae. Це надає подвійну дію – швидкий, проте нетривалий неспецифічний ефект проти різних патогенів і тривалу специфічну захисну дію проти основних збудників респіраторних інфекцій. Стимулює імунітет завдяки активації макрофагів, синтезу ІЛ-1, ІЛ-6, інтерферонів з наступною стимуляцією Т-, В-лімфоцитів, NK-клітин, продукцію специфічного секреторного IgA.

Показання: хронічний бронхіт, тонзиліт, фарингіт, ларингіт, риніт, синусит, отит.

Протипоказання: гостра стадія інфекції верхніх дихальних шляхів, аутоімунні хвороби, ВІЛ-інфекція.

За цими показаннями застосовуються також препарати лізатів бактерій бронхо- мунал, імудон.

Вакцина BCG (BCG – від бацили Кальметта – Ґерена) містить непатогенні мікобактерії туберкульозу великої рогатої худоби (продукує туберкулін). Використовується для вакцинації проти туберкульозу. Призначають у комплексній терапії при деяких злоякісних пухлинах. Вакцина BCG стимулює макрофаги і певною мірою Т-лімфоцити. Позитивний ефект відзначають у випадках гострої мієлоїдної лейкемії, при деяких варіантах лімфоми (за винятком лімфоми Ходжкіна), раку кишок, грудної залози.

Метилурацил належить до групи нестероїдних анаболічних засобів, одночасно маючи виражену імуностимулюючу дію. Він прискорює процеси тканинної регенерації (загоювання ран), підвищує рівень гуморального (фагоцитоз, антитілосинтез, синтез лізоциму) і клітинного імунітету. Сприяє індукції ендогенного інтерферону.

Показання: поєднання з антибіотиками, які пригнічують лейкопоез, тривалий перебіг інфекційного процесу, неспецифічний виразковий коліт.

Побічна дія: подразнення слизових оболонок травного каналу, яке супроводжується диспепсичними явищами.

Ряд синтетичних імуностимуляторів є інтєрфероногенами, тобто індукторами ендогенного інтерферону (продигіозан, аміксин, циклоферон, неовір та ін.).

Рослинні препарати (препарати ехінацеї (іммунал), елеутерокока, женьшеня, родіоли рожевої та ін.) достатньо широко використовуються в клінічній практиці як адаптогени і “м'які” імуностимулятори. Вони застосовуються для імунореабілітації та неспецифічної імунокорекції. Це єдині препарати з імуностимулюючим ефектом, які можуть призначатися при імунних дисфункціях навіть без попередньої оцінки імунного статусу організму і виявлення точних порушень в системі імунітету. Механізми їх дії до кінця не вивчено. Відомо, що під їх впливом відбувається активація енергетичного і пластичного забезпечення захисних реакцій організму шляхом прискорення реакцій ключових ферментних систем і біосинтетичних процесів з формуванням стану неспецифічно підвищеної резистентності організму. Вони здатні моделювати активність Т- і В-лімфоцитів, NK-клітин, стимулювати продукцію ендогенного інтерферону, ІЛ-1 та інших цитокінів, посилюють фагоцитарну активність гранулоцитів і макрофагів, синтез антитіл. Практично всі адаптогени надають антистресову дію на організм людини, а це в свою чергу нормалізує перебіг імунних реакцій.

Головні принципи використання імунотропних препаратів. Для обґрунтованого та цілеспрямованого застосування імунотропних препаратів лікар насамперед повинен використовувати всі можливості для підвищення їх ефективності та зменшення небажаних наслідків. Для цього слід додержуватися таких основних принципів:

1. Імунотропні засоби призначають у комплексі з етіотропною та патогенетичною фармакотерапією.

2. При абсолютній впевненості відносно доцільності призначення імунотерапії необхідно оцінити характер і ступінь вираженості імунних порушень.

3. Важливою умовою ефективності імунокорекції є правильний вибір препарату чи комбінації кількох засобів з урахуванням спрямованості їх дії (активація, супресія, модуляція), ступеня її селективності in vitro до імуноцитів конкретного хворого і механізмів (ефект “маятника”).

4. Для досягнення фармакологічного ефекту імунокорекції потрібно визначити оптимальну дозу препарату, частоту приймання, шляхи введення, час початку лікування, тривалість курсу з урахуванням цілої низки факторів (вік хворого, статеві, нейроендокринні, генетичні особливості, біологічні ритми, супровідні захворювання тощо).

5. Одночасне призначення кількох імунотропних засобів можливе за умов їх дії на різні ланки імунної системи.

6. При призначенні імунотропних засобів потрібно враховувати їх небажані ефекти, а також можливості зміни спектра дії імуномодуляторів у конкретного хворого.

7. Обов'язково враховувати імунотропну дію і небажані ефекти препаратів супровідної терапії.

8. Потрібно враховувати, що профільність дії імуномодуляторів зберігається при різноманітних захворюваннях, проте за умови однотипності імунологічних розладів.

9. Вираженість клінічного ефекту від застосування імуномодуляторів зростає у хворих, що перебувають у гострому періоді захворювання та у тяжкому стані, а також при багаторазовому введенні препарату.

10. Потрібно зважати на те, що усунення дефіциту однієї ланки імунітету компенсує стимуляцію іншої.

11. При неможливості провести доскональне імунологічне обстеження, як виняток, відповідні імунотропні засоби можуть бути призначені на підставі клінічних проявів, які свідчать про наявність дефекту відповідної ланки імунної системи.

12. Не дозволяється робити поспішних висновків відносно ефективності того чи іншого засобу. Для усунення імунологічних розладів потрібно від 30 діб до півроку і більше, залежно від властивостей препарату й особливостей перебігу захворювання.

13. Для повного одужання, зменшення частоти рецидивів і хронізації захворювання потрібно своєчасно проводити повторне імунологічне обстеження пацієнтів, а за необхідності – лікування.

14. Ефективність застосування імунотропних засобів підвищується у разі одночасного призначення вітамінів, мікроелементів, адаптогенів та інших біогенних стимуляторів. Важливим доповненням є зменшення ендогенної інтоксикації за допомогою сорбційної терапії.

← Предыдущая страница | Следующая страница →